Sulfahydantoines N-acylés synthèse et étude de la réactivité par la DFT

Abstract

The work presented in this thesis focuses on the synthesis, characterization, and theoretical study of new sulfahydantoin derivatives, a class of heterocyclic compounds of interest in medicinal chemistry as potential serine protease inhibitors. Two new N-acyl-sulfahydantoin derivatives were synthesized by acylation of the N-5 position of glycine- and L-valine-derived sulfahydantoins using acetyl chloride, TEA, and DMAP in a DCM/THF mixture. The compounds obtained are: N-acetyl-sulfahydantoin-glycine with a yield of 37%, and N-acetyl-sulfahydantoin-L-valine with a yield of 50%. The structures were confirmed by 1H NMR, 13C NMR, mass spectrometry, HPLC, and melting points. The disappearance of the N5-H signal and the appearance of the acetyl group signal confirmed the success and chemoselectivity of the acylation reaction. A DFT study (B3LYP/6-31G(d)) using Gaussian was performed to optimize geometries and calculate electronic properties. The results revealed an energy gap , a positive charge on sulfur , and a negative charge on N5. Calculated IR and NMR spectra showed excellent agreement with experimental data, validating the proposed structures. The electronic properties support the potential inhibitory activity of these compounds against serine proteases. Compound 4 (valine derivative) exhibits similar properties to compound 3 but with higher hydrophobicity, making it a better candidate for elastase inhibition, in accordance with structure-activity relationships (SAR) -------------------------------------------------------------------------- تمحور العمل المقدم في هذه الطروحة حول تحضير وتشخيص ودراسة نظرية لمشتقات جديدة من السلفاهيدانتوين وهي فئة من المركبات الحلقية غير المتجانسة ذات أهمية في الكيمياء الطبية كمثبطات محتملة للبروتياز السيريني تم تحضير مشتقين جديدين منعائلة السلفاهيدنتوينعن طريق أستلة للسلفاهيدانتوينات المشتقة من الغليسين والـ-فالين المركبات التي تم الحصول عليها هيمشتق من غليسين بنسبة مردود%37-و ،مشتق ال فالين بنسبة مردود50 % تم تأكيد البنى بواسطة الرنين المغناطيسي النووي للبروتون والكربون، ومطيافية الكتلة، والكروماتوغرافيا السائلة عالية الداء، ونقاط النصهار. أدى اختفاء إشارة بروتون وظهور إشارة مجموعة السيتيل إلى تأكيد نجاح وتجانسية تفاعل السيلة تم إجراء دراسة نظرية باستخدام نظرية الوظيفية للكثافة مع دالة تبادل-ارتباط من ثلثة معاملت ومجموعة قاعدية باستخدام برنامج غاوسيان ، بهدف تحسين البنى الهندسية وحساب الخصائص اللكترونية. أظهرت النتائج فجوة طاقة، وشحنة موجبة على الكبريت، وشحنة سالبة على نيتروجين . أظهرت الطياف تحت الحمراء وأطياف الرنين المغناطيسي النووي المحسوبة .توافقاا ممتازاا مع البيانات التجريبية، مما أكد صحة البنى المقترحة تدعم الخصائص اللكترونية النشاط التثبيطي المحتمل لهذه المركبات تجاه البروتياز السيريني، حيث أن مجموعة ثنائي أكسيد الكبريت مماثلة للحالة النتقالية لتحلل الرابطة الببتيدية. ييظهر المركب المشتق من الفالين خصائص مشابهة للمركب المشتق من الغليسين ولكن مع كارهة للماء أعلى، مما يجعله مرشحاا أفضل لتثبيط اليلستاز، وفقاا لعلقات البنية-النشاط الموصوفة في .الدبيات ------------------------------------------------------------------------- Le travail présenté dans cette thèse porte sur la synthèse, la caractérisation et l'étude théorique de nouveaux dérivés de la sulfahydantoïne, une classe de composés hétérocycliques présentant un intérêt en chimie médicinale comme inhibiteurs potentiels des protéases à sérine. Deux nouveaux dérivés de N-acyl-sulfahydantoïne ont été synthétisés par acylation de la position N-5 des sulfahydantoïnes dérivées de la glycine et de la L-valine, en utilisant le chlorure d'acétyle, la TEA et la DMAP dans un mélange DCM/THF. Les composés obtenus sont : la N-acétyl-sulfahydantoïne-glycine avec un rendement de 37 %, et la N-acétyl-sulfahydantoïne-L-valine avec un rendement de 50 %. Les structures ont été confirmées par RMN 1H, RMN 13C, spectrométrie de masse, HPLC et points de fusion. La disparition du signal N5-H et l'apparition du signal du groupe acétyle ont confirmé le succès et la chimiosélectivité de la réaction d'acylation. Une étude DFT (B3LYP/6-31G(d)) utilisant Gaussian a été réalisée pour optimiser les géométries et calculer les propriétés électroniques. Les résultats ont révélé une énergie de gap , une charge positive sur le soufre et une charge négative sur N5 . Les spectres IR et RMN calculés ont montré un excellent accord avec les données expérimentales, validant ainsi les structures proposées. Les propriétés électroniques soutiennent l'activité inhibitrice potentielle de ces composés vis-à-vis des protéases à sérine. Le composé 4 (dérivé de la valine) présente des propriétés similaires au composé 3 mais avec une hydrophobicité plus élevée, ce qui en fait un meilleur candidat pour l'inhibition de l'élastase, conformément aux relations structure-activité (SAR).